Aquatic Toxicity and Ecological Risk Assessment of Chlorophenol Insecticides
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摘要:
氯酚类化合物(CPs)具有持久性有机污染物特性，同时易富集于水环境中，其水生生物毒性和生态风险备受关注。目前关于CPs污染物的末端处理存在一些不足，如吸附法成本较高，可能造成二次污染；臭氧氧化技术、高级氧化法会造成高能耗和增加环境生态危害。因此从污染源头的角度出发，针对CPs分子进行一定程度分子修饰，可有效地解决在末端处理时产生的问题。本文以源头修饰为手段对CPs生态风险进行减弱替代，并对其进行生态风险评估筛选。基于简易公式评分法辅助构建了CPs水生生物毒性综合效应的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型，依据此模型的三维等势图进行低水生生物毒性综合效应的CPs分子修饰，并将新设计的替代物分子与可表征各环境性质的受体进行分子对接，以打分值作为评价其各项效应的依据，设计并筛选出水生生物毒性较低(毒性降低0.55%～4.62%)、杀虫和防腐性能较强(杀虫性能提升5.27%～30.67%，防腐性能提升0.12%～11.98%)、环境友好性较优(性能提升16.43%～18.76%)的4种CPs替代物分子(2-C2H5取代、2-CH2NH2取代、2-NH2取代与2-SH取代)。并基于分子动力学方法对磷脂双分子层结构与替代物分子进行分子动力学计算，即模拟细胞膜对CPs的吸附能力，表明4种CPs替代物分子均具有较低的生物积累效应(生物积累效应降低9.71%～40.20%)。本研究结果可为CPs水生生物毒性效应及生态风险评估提供新方法，为CPs环境友好性改性技术开发提供理论依据。
Abstract:Chlorophenols (CPs) are widely present in surface water and groundwater environments. They are one of the persistent pollutants in the environment. CPs in the water environment have a high half-life and are easily absorbed and enriched by aquatic organisms, causing toxic effects and harming aquatic organisms. This article aims to quantitatively identify the aquatic toxicity effects of CPs, assess potential ecological risks, and anticipate using source modification as a means to reduce and replace its ecological risks. The homology modeling and molecular docking method coupled with the simple formula scoring method was used to quantify the comprehensive aquatic toxicity effect of CPs molecules, and based on this, a 3D-QSAR model of the comprehensive effects on aquatic organisms was completed; and then molecular dynamics simulation technology was used to complete the CPs simulation verification of cumulative effects. Coupling the multi-dimensional assessment of functionality, environmental friendliness, and food chain cumulative risk, this article screened out low aquatic toxicity CPs alternatives that are both functional and environmentally friendly. The results of this research can provide a new perspective for the toxic effects and ecological risk assessment of CPs molecules, and provide theoretical support for the development of technology for environmentally friendly modification of CPs molecules.
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氯酚类化合物(CPs)广泛存在于地表水与地下水环境中，具有致癌、致畸、致突变的三致效应，是环境中持久性污染物之一，可对自然界中动植物与人类的健康产生十分严重的影响［1-5］。自然界中CPs来源主要分为人为源与自然源，其中人为源包括人类在进行炼油、炼焦、造纸、塑料加工等生产活动时向环境中排放的含有CPs的有机化工废水，由于其化学稳定性较强、生物富集性较高，进入自然界后将难以自然分解，可在河流湖泊及土壤环境中长期存在［6-8］。自然源包括某些化合物经过微生物降解或其他自然化学过程中产生的CPs，如在农业生产中被广泛应用的苯氧乙酸类杀虫剂，其通过自然界微生物的代谢作用可以生成CPs等产物［9］。CPs具有比较高的辛醇-水分配系数及较高的半衰期，因此，CPs易于河流底泥中积累［8］，容易被水生生物吸收富集，造成毒性影响，甚至对人体及环境产生长期危害［10-14］。CPs被美国环境保护署列为优先控制污染物［15-16］并列入中国《危险化学品名录(2018版)》。其中2,4,6-三氯苯酚(2,4,6-TCP)从20世纪20年代开始成为各种木材防腐剂和农药制剂的主要成分，同时也可作为聚酯纤维的溶剂和造纸纸浆的漂白剂［17-19］。由于2,4,6-TCP使用范围极为广泛，且在水体环境中具有较高的半衰期，因此在大部分土壤、地表水、地下水、饮用水中均发现有残留，造成了一系列环境和健康问题。中国《生活饮用水卫生标准》 (GB5749—2022) 对2,4,6-TCP和五氯苯酚(PCP)的浓度进行了限制，分别不得高于200μg/L和9μg/L。
目前，关于CPs污染物的去除技术主要集中在污染的末端处理方面，虽处理效果较好，但各种工艺和技术都存在一定的不足。如吸附法常用吸附材料的成本较高并可能造成二次污染，臭氧氧化技术会带来高能耗和一些生态危害，金属离子作为催化剂的高级氧化法会增加环境风险或造成二次污染等问题［20］。因此，从污染源头的角度考虑，针对CPs进行替代物设计，可以有效地避免在污染末端治理时的一些弊端［21］。
本文基于对分子结构与联合效应值之间的定量关系的研究，借助简易公式评分法计算出水生生物毒性综合值，建立稳定的、具有预测能力的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型，并对CPs进行低水生生物毒性综合效应的替代物设计，通过同源建模构法获取可表征水生生物毒性、防腐性能、杀虫性能、环境友好性的受体蛋白，进行分子对接，以进行CPs替代物分子的各项性能评价。运用分子动力学方法进行生物积累效应筛选，筛选出兼顾环境友好型与功能性的新型替代物分子。旨在从源头上避免CPs使用带来的环境风险，为今后研究环境友好型的CPs及其替代物提供理论方法。
1. 材料与方法
1.1 CPs分子结构文件来源
本文选取了所有的1氯取代至5氯取代，共19种氯代苯酚化合物分子结构文件进行研究(表1)，分别为：2,3,4,5,6-五氯苯酚、2,3,4,5-四氯苯酚、2,3,4,6-四氯苯酚、2,3,5,6-四氯苯酚、3,4,5-三氯苯酚、2,4，6-三氯苯酚、2,4,5-三氯苯酚、2,3,6-三氯苯酚、2,3,5-三氯苯酚、2,3,4-三氯苯酚、3,5-二氯苯酚、3,4-二氯苯酚、2,6-二氯苯酚，2,5-二氯苯酚、2,4-二氯苯酚、2,3-二氯苯酚，4-氯苯酚、3-氯苯酚、2-氯苯酚。
表 1 19种氯代苯酚信息Table 1. Information of 19 chlorophenolsCPs分子 结构图 化学式 CPs分子 结构图 化学式 2,3,4,5,6-五氯苯酚 
C6HCl5O 3,5-二氯苯酚 
C6H4Cl2O 2,3,4,5-四氯苯酚 
C6H2Cl4O 3,4-二氯苯酚 
C6H4Cl2O 2,3,4,6-四氯苯酚 
C6H2Cl4O 2,6-二氯苯酚 
C6H4Cl2O 2,3,5,6-四氯苯酚 
C6H2Cl4O 2,5-二氯苯酚 
C6H4Cl2O 3,4,5-三氯苯酚 
C6H3Cl3O 2,4-二氯苯酚 
C6H4Cl2O 2,4,6-三氯苯酚 
C6H3Cl3O 2,3-二氯苯酚 
C6H4Cl2O 2,4,5-三氯苯酚 
C6H3Cl3O 4-氯苯酚 
C6H5ClO 2,3,6-三氯苯酚 
C6H3Cl3O 3-氯苯酚l 
C6H5ClO 2,3,5-三氯苯酚 
C6H3Cl3O 2-氯苯酚 
C6H5ClO 2,3,4-三氯苯酚 
C6H3Cl3O 以上19种CPs的分子结构文件均通过PubChem网站(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)获取，PubChem是美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)推出的化学信息资源网站［22］。
1.2 CPs功能性、水生生物毒性表征蛋白构建——同源建模构法
同源建模(Homology modeling)算法是在没有现存的受体蛋白的三维结构时，可根据已有类似蛋白质的结构从而对预测蛋白进行构建的方法［23］。首先通过美国国家生物技术信息中心获取所需蛋白质的氨基酸残基序列。在此基础上借助瑞士日内瓦Glaxo Smith Kline中心提供的SWISS-MODEL，将蛋白结合单位的氨基酸序列分别上传至SWISS-MODEL服务器，从而获得新的蛋白质结构［24］。
本文选取纤维素酶作为功能性评价中防腐作用的表征蛋白，Smad转录激活因子蛋白、P450细胞色素蛋白(PDB ID:4R21)、谷胱甘肽转移蛋白(GST)、转甲状腺素蛋白(TTR)作为水生生物毒性表征蛋白。由于上述蛋白除P450细胞色素蛋白外，其余蛋白无法直接从蛋白质结构数据库(RCSB Protein Data Bank)(https://www.rcsb.org)直接获取。因此，需借助NCBI网站(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein)，查询获得纤维素酶(GenBank:BAH59085.1)、斑马鱼Smad蛋白(GenBank: AAH97166.1)、斑马鱼谷胱甘肽转移蛋白(NCBI Reference Sequence: NP_001103586.1)、斑马鱼转甲状腺素蛋白(GenBank: AAI64894.1)氨基酸序列信息，借助SWISS-MODEL(https://swissmodel.expasy.org/)执行同源建模操作，以获取所需蛋白结构。
1.3 CPs分子修饰前后防腐性及杀虫性评价——分子对接法
分子对接是将配体分子放在受体蛋白的活性位置，按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则评价配体与受体间的结合作用，最终以对接打分值进行表征的方法。其中，对接打分值越大表示配体与受体之间的结合作用越强，反之则结合作用越弱［25］。为了表征CPs的水生生物毒性效应，即量化CPs与水生生物毒性受体蛋白的结合效果，本文采用分子对接技术，将CPs分子结构载入到Discovery Studio 2020软件中，采用LibDock模块选取水生生物毒性受体蛋白作为受体分子，并采用Define and Edit Binding Site模块下的Find Sites from Receptor Cavities寻找受体蛋白可能的对接结合位点，随后对结合位点的半径等信息进行修饰和定义，最后将CPs分子作为配体分子融入所形成的蛋白结合腔与受体蛋白进行对接，并以打分值的形式分析结合能力效果的变化［26］。
防腐性能方面，纤维素酶参与了木材的腐烂和细胞壁的破裂［27］，CPs可以通过抑制纤维素酶的活性，起到保护木材的作用。生物毒性方面，CPs通过Smad蛋白(Smad5和Smad2)影响了斑马鱼体内的BMP和Nodal信号通路，或通过生长因子关键基因fgf8影响ERK通路及其下游转录因子的表达，从而导致发育毒性，进而对河流中的鱼类产生毒性效果［28］，也可与细胞色素蛋白P450发生氧化反应对水中鱼类造成氧化损伤，Zhang等［29］研究发现五氯酚对鲫鱼进行染毒会导致雌性鱼体肝脏中的谷胱甘肽转移酶活性降低，同时会引起血清中的睾酮的含量水平大幅提高，可能会导致内分泌和生殖系统产生有害影响。研究还发现五氯酚与转甲状腺素蛋白 (TTR) 具有很强的结合能力，从而会出现甲状腺激素分泌水平降低的情况［30］。
1.4 CPs水生生物毒性综合效应表征——简易公式评分法
本文针对19种CPs与4种酶的水生生物毒性进行研究，为完成CPs水生生物毒性综合效应的3D-QSAR模型构建，需引入一个综合方法来对这些数据进行统一表征。参考简易公式评分法计算CPs水生生物毒性综合效应值C，完成对CPs的水生生物毒性进行综合表征［31］。简易公式评分法评价公式：
$$ {C}_{i}={W}_{i}\frac{{a}_{i}}{S}(i=\mathrm{1，2}，\cdots ，n) $$ (1) 式中：$ {a}_{i} $代表第$ i $个CPs水生生物毒性；$ S $为CPs的分子水生生物毒性数据标准差；$ {W}_{i} $为CPs的水生生物毒性数据所占权重，采用变异系数法确定，其公式如下［32］：
$$ {W}_{i}=\frac{{V}_{i}}{\displaystyle\sum_{i=1}^{n}{V}_{i}} $$ (2) $$ {V}_{i}=\frac{{S}_{i}}{{\stackrel-{X}}_{i}}(i=\mathrm{1，2}，\cdots ，n) $$ (3) 式中：$ {V}_{i} $代表CPs第$ i $个水生生物毒性指标；$ {\stackrel{-}{X}}_{i} $代表水生生物毒性数据均值；$ {S}_{i} $代表水生生物毒性数据的标准差。
1.5 CPs水生生物毒性综合效应3D-QSAR模型构建——CoMFA法
本文利用SYBYL-X 2.0软件，以CPs水生生物毒性综合效应值作为因变量，以CPs自身结构为自变量，对3D-QSAR模型进行构建。将19个CPs分子按照3∶1的比例划分训练集与测试集，训练集内包含随机选取的15个分子，余下5个分子归为测试集。由SYBYL-X 2.0软件绘制的分子经Minimize模块执行：选取Powell共轭梯度法与Tripos力场，加载Gasteiger-Huckel电荷，迭代10000次，能量收敛限定设为0.005 kJ/mol完成优化操作。以具有最多氯原子的五氯苯酚(PCP)分子作为模板分子。本文采用比较分子场分析(Comparative molecular field analysis，CoMFA)对CPs分子结构与水生生物毒性综合效应之间关系进行分析。在偏最小二乘法(PLS)分析时，先后通过交叉验证和非交叉验证进行分析，计算出符合模型要求的参数，从而完成CoMFA模型的构建［33］。
1.6 CPs分子修饰前后生态风险评估——分子动力学
为了模拟CPs分子修饰前后在水生食物链中的积累效应，本文借助GROMACS 5.1.4程序，对两种情形分别进行动力学模拟。对于食物链中的积累效应模拟，本文以单磷脂分子作为基体进行拓展，利用128个磷脂分子构建了8×8×2的磷脂双分子层结构。以CPs和不同的替代物分别与磷脂双分子层结构置于边长为10nm的周期性立方体中，采用GROMOS 54a7力场，并加入Na离子作为带正电荷的离子中和体系。通过Molecular Mechanics/Poisson-Boltzmann Surface Area(MMPBSA)方法计算所得结合能［34］。采用MMPBSA计算结合自由能时，需要分别对磷脂双分子层结构(作为受体)与单独的CPs及替代物(作为配体)的平衡轨迹进行采样，并分别计算磷脂双分子层结构与单独的CPs及替代物的结合自由能。MMPBSA是一种终点法，涉及计算两种状态之间的自由能差异，结合自由能计算公式为：
$$ {G}_{\mathrm{b}\mathrm{i}\mathrm{n}\mathrm{d}}={G}_{\mathrm{c}\mathrm{o}\mathrm{m}\mathrm{p}\mathrm{l}\mathrm{e}\mathrm{x}}-{G}_{\mathrm{f}\mathrm{r}\mathrm{e}\mathrm{e}-\mathrm{p}\mathrm{r}\mathrm{o}\mathrm{t}\mathrm{e}\mathrm{i}\mathrm{n}}-{G}_{\mathrm{f}\mathrm{r}\mathrm{e}\mathrm{e}-\mathrm{l}\mathrm{i}\mathrm{g}\mathrm{a}\mathrm{n}\mathrm{d}} $$ (4) 2. 结果与讨论
2.1 CPs综合水生生物毒性效应量化
2.1.1 水生生物毒性效应受体蛋白
基于同源建模算法，本文构建了斑马鱼体内的Smad蛋白、P450细胞色素蛋白、谷胱甘肽转移蛋白、转甲状腺素蛋白四种水生生物毒性受体蛋白，可涵盖4种不同的水生生物毒性效应，蛋白结构见图1。
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图 1 CPs水生生物毒性效应受体蛋白A—斑马鱼Smad蛋白；B—P450细胞色素蛋白；C—谷胱甘肽转移蛋白；D—转甲状腺素蛋白。Figure 1. Receptor proteins for the toxic effects of CPs on aquatic organisms2.1.2 CPs水生生物毒性综合效应量化
利用分子对接技术，本文量化了CPs分子与水生生物毒性蛋白受体的结合能力，并基于简易公式评分法整合计算出用于构建CPs水生生物毒性综合效应3D-QSAR模型的综合数据C(表2)。
表 2 CPs水生生物毒性数据及其综合效应值计算Table 2. Aquatic toxicity data and comprehensive effect value calculation of CPsCPs分子 P450 GST SMAD TTR C 2，3，4，5，6-五氯苯酚 54.174 49.471 48.040 46.532 4.162 2，3，4，5-四氯苯酚 54.658 50.023 48.288 47.157 4.245 2，3，4，6-四氯苯酚 53.779 51.110 50.413 47.594 4.635 2，3，5，6-四氯苯酚 47.186 53.435 49.166 45.467 4.711 3，4，5-三氯苯酚 55.755 53.418 50.429 46.842 4.708 2，4，6-三氯苯酚 56.196 53.256 52.393 50.783 5.106 2，4，5-三氯苯酚 50.785 51.152 49.229 47.234 4.547 2，3，6-三氯苯酚 55.740 55.426 53.811 45.058 5.209 2，3，5-三氯苯酚 51.737 56.075 48.869 45.705 4.740 2，3，4-三氯苯酚 48.719 59.153 49.452 42.585 4.969 3，5-二氯苯酚 50.672 58.138 54.832 48.766 5.809 3，4-二氯苯酚 49.891 57.142 51.638 44.827 5.183 2，6-二氯苯酚 53.952 58.474 51.907 49.615 5.400 2，5-二氯苯酚 52.260 53.690 48.509 46.945 4.572 2，4-二氯苯酚 45.400 59.349 53.937 40.337 5.559 2，3-二氯苯酚 30.582 62.679 55.768 42.056 6.479 4-氯苯酚 37.654 59.068 53.547 43.535 5.826 3-氯苯酚 44.989 58.366 54.459 45.536 5.790 2-氯苯酚 15.604 54.148 52.558 32.696 5.493 2.2 CPs水生生物毒性综合效应3D-QSAR模型构建与评价
本文采用COMFA方法构建CPs水生生物毒性综合效应3D-QSAR模型，得到的模型最佳主成分系数N为2；交叉验证系数q2为0.605(q2＞0.5)［35］；模型非交叉验证系数R2为0.833(R2＞0.8)［36］；标准偏差SEE为0.228；检验值F为29.939，说明模型具有一定的可靠性及良好的预测能力［37］。此外，3D-QSAR模型测试集交叉验证(cross-validate)外部预测计算交互检验系数r2pred为0.706(r2pred＞0.6)，说明3D-QSAR模型具有良好的外部预测能力［33］。
2.3 CPs替代物设计与功能特性评价
2.3.1 CPs替代物修饰及水生生物毒性综合效应评价
所构建的3D-QSAR(COMFA)模型数据显示，立体场、静电场贡献率分别为62.1%和39.7%，说明基团的空间效应和和电性分布对CPs与蛋白受体的结合能力有显著影响。图2是COMFA模型三维等势图，其中绿色区域和黄色区域代表立体场，红色和蓝色区域代表静电场，即立体场和静电场是影响CPs活性的主要因素。立体场中，绿色区域代表增大基团的分子质量会增加活性，黄色区域代表降低基团的分子质量会增加活性；静电场中，红色区域代表增加带负电性基团有利于活性，蓝色区域代表增加带正电性基团有利于活性［38］。为此，选用—CH3、—OH、—COOH、—CH=CH2H3、—CH=CH2、—C2H5、—C≡CH、—SH、—NH2、—CN、—CH2NH2、—CH2OH、—NO2、—NO基团作为2,4,6-TCP 分子的取代基团进行单、双取代，从而进行CPs低综合效应的替代物设计。
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图 2 CPs水生生物毒性综合效应CoMFA模型等势图绿色、黄色为立体场；红色、蓝色为静电场。Figure 2. Equipotential diagram of CoMFA model for the comprehensive aquatic toxicity of CPs2,4,6-TCP作为一种典型的CPs类物质，使用范围广泛且受到各国限制，因此本文选用2,4,6-TCP为目标分子，据其3D-QSAR模型三维等势图分子力场分布特征(图2)，对其进行降低水生生物毒性综合效应的分子修饰。利用本文构建的CPs水生生物毒性综合效应3D-QSAR模型，预测所设计的79种2,4,6-TCP替代物水生生物毒性综合效应(表3)，发现其中67种2,4,6-TCP替代物分子综合毒性效应有不同程度地降低；67种综合毒性降低的CPs替代物分子降低范围在0.18%～20.84%，其中，单取代平均变化率为7.08%，双取代平均变化率为11.42%；2-COOH，4-CH3双取代分子降幅最高(20.84%)，2-NO2，4-NO2双取代分子降幅最低(0.18%)。
表 3 2,4,6-TCP替代物水生生物毒性综合效应预测Table 3. Prediction of aquatic toxicity comprehensive effects of 2,4,6-TCP substitutes取代位置及
取代基团水生生物毒性
综合效应预测值综合毒性变化率
(%)取代位置及
取代基团水生生物毒性
综合效应预测值综合毒性变化率
(%)2,4,6-三氯苯酚 4.870 − 2-CN，4-CH=CH2 4.368 −8.75 2-C2H5 4.503 −4.62 2-CN，4-CHCH-CH3 4.735 −14.45 2-C2H5，4-C2H5 4.313 −11.81 2-CN，4-NO2 4.497 −7.27 2-C2H5，4-CH3 4.443 −15.53 2-COOH 4.099 −11.93 2-C2H5，4-CH=CH-CH3 4.666 −12.98 2-COOH，4-C2H5 4.042 −19.72 2-C2H5，4-CH=CH2 4.465 −8.62 2-COOH，4-CH3 4.360 −20.84 2-CCH 4.357 −12.55 2-COOH，4-CH=CH2 4.180 −14.61 2-CCH，4-C2H5 4.304 −14.67 2-COOH，4-CHCH-CH3 4.780 −18.14 2-CCH，4-CH3 4.615 −15.71 2-COOH，4-NO2 4.903 −6.38 2-CCH，4-CH=CH2 4.317 −9.62 2-NH2 4.447 −3.98 2-CCH，4-CHCH-CH3 5.048 −15.45 2-NH2，4-C2H5 4.319 −12.91 2-CCH，4-NO2 5.078 −1.14 2-NH2，4-CH3 4.684 −15.41 2-CH2NH2 4.632 −0.55 2-NH2，4-CH=CH2 4.387 −8.26 2-CH2NH2，4-C2H5 4.510 −9.28 2-NH2，4-CHCH-CH3 4.661 −14.08 2-CH2NH2，4-CH3 4.859 −11.67 2-NO 4.957 −8.72 2-CH2NH2，4-CH=CH2 4.547 −4.84 2-NO，4-NO2 4.899 −2.92 2-CH2NH2，4-CHCH-CH3 4.632 −10.95 2-NO2 5.097 −4.05 2-CH2OH，4-C2H5 4.710 −9.28 2-NO2，4-NO2 4.691 −0.18 2-CH2OH，4-CH3 4.976 −7.76 2-OH 4.255 −8.13 2-CH2OH，4-CH=CH2 4.686 −2.55 2-OH，4-C2H5 4.101 −16.67 2-CH2OH，4-CHCH-CH3 5.029 −8.23 2-OH，4-CH3 4.504 −19.68 2-CH3 4.458 −1.51 2-OH，4-CH=CH2 4.204 −11.79 2-CH3，4-C2H5 4.329 −12.69 2-OH，4-CHCH-CH3 4.936 −17.67 2-CH3，4-CH3 4.405 −15.22 2-OH，4-NO2 4.923 −3.33 2-CH3，4-CH=CH-CH3 4.699 −13.73 2-SH 4.477 −3.58 2-CH3，4-CH=CH2 4.847 −7.97 2-SH，4-C2H5 4.410 −12.32 2-CH=CH2 4.551 −5.07 2-SH，4-CH3 4.719 −13.63 2-CH=CH2，4-C2H5 4.415 −10.87 2-SH，4-CH=CH2 4.420 −7.58 2-CH=CH2，4-CH3 4.781 −13.53 2-SH，4-CHCH-CH3 4.050 −13.44 2-CH=CH2，4-CH=CH2 4.491 −6.37 4-C2H5 4.341 −20.68 2-CH=CH2，4-CHCH-CH3 4.832 −12.04 4-CH3 4.364 −14.98 2-CN 4.470 −5.37 4-CH=CH-CH3 4.602 −14.53 2-CN，4-C2H5 4.372 −12.46 4-CH=CH2 5.082 −9.87 2-CH，4-CH3 4.659 −14.38 4-NO2 4.870 −0.47 2.3.2 CPs替代物杀虫性能评价
原生动物测试系统中，梨形四膜虫常被用于水生生物毒性测试评估［39］。为此，本文利用佟立丹［40］CPs类梨形四膜虫毒性3D-QSAR模型预测CPs替代物的杀虫性能。此次筛选共筛选11种杀虫性能显著增强的2,4,6-TCP替代物。由表4可知，11种替代物的杀虫性能相较2，4，6-TCP提高5.27%～70.47%，其中，单取代2，4，6-TCP替代物(5种)的分子杀虫性能较修饰前提高5.27%～44.29%，双取代2，4，6-TCP替代物(6种)的分子杀虫性能较修饰前提高5.71%～70.47%，功能性效果修饰显著。
表 4 CPs替代物杀虫性能评价Table 4. Evaluation of insecticidal performance of the CPs substitutes修饰处理 化合物 杀虫性能
预测值杀虫性能
变化率(%)修饰前 2，4，6-三氯苯酚 1.138 − 修饰后 2-C2H5 1.198 5.27 2-C≡CH，4-NO2 1.411 23.98 2-CH2NH2 1.487 30.67 2-CH2NH2，4-CH=CH2 1.203 5.71 2-CH2NH2，4-NO2 1.715 50.70 2-CH2OH 1.642 44.29 2-CH2OH，4-CH=CH2 1.396 22.67 2-CH2OH，4-NO2 1.940 70.47 2-CH=CH2，4-NO2 1.657 45.61 2-NH2 1.256 10.37 2-SH 1.260 10.72 2.3.3 CPs替代物防腐性能评价
微生物产生的纤维素酶参与了木材的腐烂，CPs可与粉孢革菌中的纤维素酶发生作用，进而降低粉孢革菌对木材的腐蚀，提升CPs的抗腐蚀效果［25，41］。CPs抗腐蚀性的程度可通过与纤维素酶的结合能力来表征，且结合能力越强其抗腐蚀性越大［42］。本文选择纤维素酶作为研究CPs抗腐蚀性的靶蛋白，以目标分子2,4,6-TCP及其11种替代物(单取代替代物：2-C2H5；2-CH2NH2；2-CH2OH；2-NH2；2-SH；双取代替代物：2-C≡CH，4-NO2；2-CH2NH2，4-CH=CH2；2-CH2NH2，4-NO2；2-CH2OH，4-CH=CH2；2-CH2OH，4-NO2；2-CH=CH2，4-NO2)作为对接分子，运用Discovery Studio 2020软件中分子对接模块进行分子与蛋白的结合，其对接结果如表5所示。
表 5 CPs替代物防腐性能评价Table 5. Evaluation of anti-corrosion performance of the CPs substitutes修饰处理 化合物 防腐性对接
打分值防腐性能
变化率(%)修饰前 2，4，6-三氯苯酚 65.781 − 修饰后 2-C2H5 66.586 1.22 2-C≡CH，4-NO2 75.042 14.07 2-CH2NH2 73.667 11.98 2-CH2NH2，4-CH=CH2 78.869 19.89 2-CH2NH2，4-NO2 86.149 30.96 2-CH2OH 72.731 10.57 2-CH2OH，4-CH=CH2 77.817 18.29 2-CH2OH，4-NO2 85.030 29.26 2-CH=CH2，4-NO2 77.969 18.53 2-NH2 66.770 1.50 2-SH 65.861 0.12 由表5可知，与纤维素酶靶蛋白结合中，CPs替代物防腐性能变化率为0.12%～30.96%，其中2-CH2NH2，4-NO2基团取代的替代物具有最高的打分函数值86.1488。8种CPs替代物(2种单取代，6种双取代)的对接打分值均高于目标分子2,4,6-TCP 10%以上，即8种修饰后的CPs替代物防腐性能提升效果显著。结合杀虫功能性能的筛选，可知共有7种CPs替代物在杀虫功能性与防腐功能性均具有明显的增强(防腐性能提高10%以上)。
2.3.4 CPs替代物环境友好性能评价
本文利用Sun等［43］构建的CPs生物富集性、生物降解性综合预测3D-QSAR模型对所修饰的CPs替代物进行了预测，评价预测结果。利用Sun等［43］所构建的CPs生物富集性、生物降解性综合预测3D-QSAR模型预测的11种CPs替代物，结果(表6)显示，11种替代物的生物富集与降解综合效应都有不同程度的降低。其中，2-C2H5、2-CH2NH2、2-NH2、2-SH等4种基团取代的CPs替代物的下降程度最高，降幅达16.43%～18.76%。值得指出的是，Sun等［43］构建的CPs生物富集性、生物降解性综合预测3D-QSAR模型综合考量了CPs的生物富集性、生物降解性，其中CPs的生物富集性越低越理想，生物降解性越高越理想，在通过综合数学方法计算后，使生物富集性、生物降解性的参考数值均越低越理想，在进行生物富集性、生物降解性综合值评价时仅需使综合预测值降低即可达到提升综合性能的目的。
表 6 CPs替代物生物富集性、生物降解性综合值评价Table 6. Comprehensive evaluation of the bioaccumulation and biodegradability of CPs substitutes修饰处理 化合物 生物富集性、
降解性
综合预测值生物富集性、降解性
综合变化率(%)修饰前 2，4，6-三氯苯酚 4.224 − 修饰后 2-C2H5 3.470 −17.85 2-C≡CH，4-NO2 3.699 −12.43 2-CH2NH2 3.488 −17.42 2-CH2NH2，4-CH=CH2 3.771 −10.72 2-CH2NH2，4-NO2 3.087 −16.92 2-CH2OH 3.717 −12.00 2-CH2OH，4-CH=CH2 3.867 −8.45 2-CH2OH，4-NO2 4.203 −0.49 2-CH=CH2，4-NO2 3.758 −11.03 2-NH2 3.530 −16.43 2-SH 3.454 −18.76 2.4 CPs分子修饰前后生态风险评估与CPs替代物分子筛选
从生物积累的角度考虑，由于CPs具有亲脂性，通常亲脂性分子对细胞膜具有一定的结合效果。为了验证所设计的2,4,6-TCP替代物的生物积累效应是否降低，本文构建了磷脂双分子层结构用于模拟细胞膜，利用Gromacs程序模拟细胞膜对2,4,6-TCP及其替代物的吸附能力。吸附能力的大小由结合自由能表征，结合自由能的绝对值越小代表越低的吸附能力，即表示替代物不易产生生物积累效应。
本文将C2H5、CH2NH2、NH2、SH等4种基团取代的替代物以及2,4,6-TCP分子依次作为被吸附分子与磷脂双分子结构在300K温度下进行1ns时长的模拟(图3)。在模拟过程中，所有分子均有向磷脂双分子结构靠近的趋势。通过对磷脂双分子结构与被吸附分子进行结合自由能计算，发现磷脂双分子结构与2，4，6-TCP分子的结合自由能为−26.233kJ/mol。C2H5、CH2NH2、NH2、SH等4种基团取代的替代物与磷脂双分子结构的结合自由能分别为−18.146、−15.687、−16.344与−23.687kJ/mol，说明4种替代物与磷脂双分子层的结合效果均弱于2,4,6-TCP分子，即所设计的4种替代物相比于2,4,6-TCP分子在食物链生物中的积累效应也不同程度地降低，且CH2NH2替代物的积累效应最弱，降低了40.20%的积累效果。借助Discovery Studio 2020软件分析分子间相互作用，发现C2H5取代、CH2NH2取代与2,4,6-TCP分子与磷脂双分子结构产生了Pi键作用。通过对作用力的作用距离进行统计，得知C2H5取代替代物与磷脂双分子结构产生的作用距离为0.488nm，CH2NH2取代替代物与磷脂双分子结构产生的作用距离为0.498nm，2,4,6-TCP分子与磷脂双分子结构产生的作用距离为0.466nm。而作用距离越远作用力效果越弱，符合各分子与磷脂双分子结构的作用结果。因此，从生物降解与生物积累效应可以发现，本文所设计的4种替代物相较目标分子2,4,6-TCP均具有一定的低富集性特征，结合替代物功能性评价，CH2NH2基团取代的替代物被认为具有理想的综合修饰效果。
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图 3 磷脂双分子层结构对4种替代物与2,4,6-TCP分子的吸附效果Figure 3. The adsorption effect of phospholipid bilayer structure on four substitutes and 2,4,6-TCP molecules3. 结论与展望
借助同源建模算法、3D-QSAR模型、分子对接与分子动力学手段，针对典型环境污染物CPs构建了一种兼容环境友好型与功能性的替代物设计与筛选体系，成功设计并筛选出目标兼具低水生生物毒性、优良功能性及环境友好特性的CPs替代物分子。本文从兼顾水生生物毒性综合效应的角度出发，完成了低水生生物毒性CPs替代物设计，并通过一系列的筛选对其功能性和环境特性进行验证，模拟出细胞膜与CPs的结合效果以验证其吸附能力进行食物链积累风险评估。
本研究旨在从源头上避免CPs类化合物在使用时引发的环境风险，为环境友好型CPs替代物的设计和筛选提供了较理想的理论支撑，但仍存在一定的局限性。本研究针对水生生物毒性的验证仅停留在理论阶段，下一步可以尝试开展CPs替代物分子合成实验及CPs毒性实验，以验证本文替代物分子设计方案的可能性及CPs替代物分子的环境友好性效果。因实际水环境成分具有较高的复杂性，未来还需要综合考虑各项环境因子(如共存离子、有机质等)对CPs环境污染、生态扰动行为以及分子与磷脂双分子层相互作用效果的影响和改变，以更好地评估结果在实际应用中的潜力和局限性。
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图 1 CPs水生生物毒性效应受体蛋白
A—斑马鱼Smad蛋白；B—P450细胞色素蛋白；C—谷胱甘肽转移蛋白；D—转甲状腺素蛋白。
Figure 1. Receptor proteins for the toxic effects of CPs on aquatic organisms
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图 2 CPs水生生物毒性综合效应CoMFA模型等势图
绿色、黄色为立体场；红色、蓝色为静电场。
Figure 2. Equipotential diagram of CoMFA model for the comprehensive aquatic toxicity of CPs
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图 3 磷脂双分子层结构对4种替代物与2,4,6-TCP分子的吸附效果
Figure 3. The adsorption effect of phospholipid bilayer structure on four substitutes and 2,4,6-TCP molecules
表 1 19种氯代苯酚信息
Table 1 Information of 19 chlorophenols
CPs分子 结构图 化学式 CPs分子 结构图 化学式 2,3,4,5,6-五氯苯酚 C6HCl5O 3,5-二氯苯酚 C6H4Cl2O 2,3,4,5-四氯苯酚 C6H2Cl4O 3,4-二氯苯酚 C6H4Cl2O 2,3,4,6-四氯苯酚 C6H2Cl4O 2,6-二氯苯酚 C6H4Cl2O 2,3,5,6-四氯苯酚 C6H2Cl4O 2,5-二氯苯酚 C6H4Cl2O 3,4,5-三氯苯酚 C6H3Cl3O 2,4-二氯苯酚 C6H4Cl2O 2,4,6-三氯苯酚 C6H3Cl3O 2,3-二氯苯酚 C6H4Cl2O 2,4,5-三氯苯酚 C6H3Cl3O 4-氯苯酚 C6H5ClO 2,3,6-三氯苯酚 C6H3Cl3O 3-氯苯酚l C6H5ClO 2,3,5-三氯苯酚 C6H3Cl3O 2-氯苯酚 C6H5ClO 2,3,4-三氯苯酚 C6H3Cl3O 
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表 2 CPs水生生物毒性数据及其综合效应值计算
Table 2 Aquatic toxicity data and comprehensive effect value calculation of CPs
CPs分子 P450 GST SMAD TTR C 2，3，4，5，6-五氯苯酚 54.174 49.471 48.040 46.532 4.162 2，3，4，5-四氯苯酚 54.658 50.023 48.288 47.157 4.245 2，3，4，6-四氯苯酚 53.779 51.110 50.413 47.594 4.635 2，3，5，6-四氯苯酚 47.186 53.435 49.166 45.467 4.711 3，4，5-三氯苯酚 55.755 53.418 50.429 46.842 4.708 2，4，6-三氯苯酚 56.196 53.256 52.393 50.783 5.106 2，4，5-三氯苯酚 50.785 51.152 49.229 47.234 4.547 2，3，6-三氯苯酚 55.740 55.426 53.811 45.058 5.209 2，3，5-三氯苯酚 51.737 56.075 48.869 45.705 4.740 2，3，4-三氯苯酚 48.719 59.153 49.452 42.585 4.969 3，5-二氯苯酚 50.672 58.138 54.832 48.766 5.809 3，4-二氯苯酚 49.891 57.142 51.638 44.827 5.183 2，6-二氯苯酚 53.952 58.474 51.907 49.615 5.400 2，5-二氯苯酚 52.260 53.690 48.509 46.945 4.572 2，4-二氯苯酚 45.400 59.349 53.937 40.337 5.559 2，3-二氯苯酚 30.582 62.679 55.768 42.056 6.479 4-氯苯酚 37.654 59.068 53.547 43.535 5.826 3-氯苯酚 44.989 58.366 54.459 45.536 5.790 2-氯苯酚 15.604 54.148 52.558 32.696 5.493
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表 3 2,4,6-TCP替代物水生生物毒性综合效应预测
Table 3 Prediction of aquatic toxicity comprehensive effects of 2,4,6-TCP substitutes
取代位置及
取代基团水生生物毒性
综合效应预测值综合毒性变化率
(%)取代位置及
取代基团水生生物毒性
综合效应预测值综合毒性变化率
(%)2,4,6-三氯苯酚 4.870 − 2-CN，4-CH=CH2 4.368 −8.75 2-C2H5 4.503 −4.62 2-CN，4-CHCH-CH3 4.735 −14.45 2-C2H5，4-C2H5 4.313 −11.81 2-CN，4-NO2 4.497 −7.27 2-C2H5，4-CH3 4.443 −15.53 2-COOH 4.099 −11.93 2-C2H5，4-CH=CH-CH3 4.666 −12.98 2-COOH，4-C2H5 4.042 −19.72 2-C2H5，4-CH=CH2 4.465 −8.62 2-COOH，4-CH3 4.360 −20.84 2-CCH 4.357 −12.55 2-COOH，4-CH=CH2 4.180 −14.61 2-CCH，4-C2H5 4.304 −14.67 2-COOH，4-CHCH-CH3 4.780 −18.14 2-CCH，4-CH3 4.615 −15.71 2-COOH，4-NO2 4.903 −6.38 2-CCH，4-CH=CH2 4.317 −9.62 2-NH2 4.447 −3.98 2-CCH，4-CHCH-CH3 5.048 −15.45 2-NH2，4-C2H5 4.319 −12.91 2-CCH，4-NO2 5.078 −1.14 2-NH2，4-CH3 4.684 −15.41 2-CH2NH2 4.632 −0.55 2-NH2，4-CH=CH2 4.387 −8.26 2-CH2NH2，4-C2H5 4.510 −9.28 2-NH2，4-CHCH-CH3 4.661 −14.08 2-CH2NH2，4-CH3 4.859 −11.67 2-NO 4.957 −8.72 2-CH2NH2，4-CH=CH2 4.547 −4.84 2-NO，4-NO2 4.899 −2.92 2-CH2NH2，4-CHCH-CH3 4.632 −10.95 2-NO2 5.097 −4.05 2-CH2OH，4-C2H5 4.710 −9.28 2-NO2，4-NO2 4.691 −0.18 2-CH2OH，4-CH3 4.976 −7.76 2-OH 4.255 −8.13 2-CH2OH，4-CH=CH2 4.686 −2.55 2-OH，4-C2H5 4.101 −16.67 2-CH2OH，4-CHCH-CH3 5.029 −8.23 2-OH，4-CH3 4.504 −19.68 2-CH3 4.458 −1.51 2-OH，4-CH=CH2 4.204 −11.79 2-CH3，4-C2H5 4.329 −12.69 2-OH，4-CHCH-CH3 4.936 −17.67 2-CH3，4-CH3 4.405 −15.22 2-OH，4-NO2 4.923 −3.33 2-CH3，4-CH=CH-CH3 4.699 −13.73 2-SH 4.477 −3.58 2-CH3，4-CH=CH2 4.847 −7.97 2-SH，4-C2H5 4.410 −12.32 2-CH=CH2 4.551 −5.07 2-SH，4-CH3 4.719 −13.63 2-CH=CH2，4-C2H5 4.415 −10.87 2-SH，4-CH=CH2 4.420 −7.58 2-CH=CH2，4-CH3 4.781 −13.53 2-SH，4-CHCH-CH3 4.050 −13.44 2-CH=CH2，4-CH=CH2 4.491 −6.37 4-C2H5 4.341 −20.68 2-CH=CH2，4-CHCH-CH3 4.832 −12.04 4-CH3 4.364 −14.98 2-CN 4.470 −5.37 4-CH=CH-CH3 4.602 −14.53 2-CN，4-C2H5 4.372 −12.46 4-CH=CH2 5.082 −9.87 2-CH，4-CH3 4.659 −14.38 4-NO2 4.870 −0.47
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表 4 CPs替代物杀虫性能评价
Table 4 Evaluation of insecticidal performance of the CPs substitutes
修饰处理 化合物 杀虫性能
预测值杀虫性能
变化率(%)修饰前 2，4，6-三氯苯酚 1.138 − 修饰后 2-C2H5 1.198 5.27 2-C≡CH，4-NO2 1.411 23.98 2-CH2NH2 1.487 30.67 2-CH2NH2，4-CH=CH2 1.203 5.71 2-CH2NH2，4-NO2 1.715 50.70 2-CH2OH 1.642 44.29 2-CH2OH，4-CH=CH2 1.396 22.67 2-CH2OH，4-NO2 1.940 70.47 2-CH=CH2，4-NO2 1.657 45.61 2-NH2 1.256 10.37 2-SH 1.260 10.72
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表 5 CPs替代物防腐性能评价
Table 5 Evaluation of anti-corrosion performance of the CPs substitutes
修饰处理 化合物 防腐性对接
打分值防腐性能
变化率(%)修饰前 2，4，6-三氯苯酚 65.781 − 修饰后 2-C2H5 66.586 1.22 2-C≡CH，4-NO2 75.042 14.07 2-CH2NH2 73.667 11.98 2-CH2NH2，4-CH=CH2 78.869 19.89 2-CH2NH2，4-NO2 86.149 30.96 2-CH2OH 72.731 10.57 2-CH2OH，4-CH=CH2 77.817 18.29 2-CH2OH，4-NO2 85.030 29.26 2-CH=CH2，4-NO2 77.969 18.53 2-NH2 66.770 1.50 2-SH 65.861 0.12
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表 6 CPs替代物生物富集性、生物降解性综合值评价
Table 6 Comprehensive evaluation of the bioaccumulation and biodegradability of CPs substitutes
修饰处理 化合物 生物富集性、
降解性
综合预测值生物富集性、降解性
综合变化率(%)修饰前 2，4，6-三氯苯酚 4.224 − 修饰后 2-C2H5 3.470 −17.85 2-C≡CH，4-NO2 3.699 −12.43 2-CH2NH2 3.488 −17.42 2-CH2NH2，4-CH=CH2 3.771 −10.72 2-CH2NH2，4-NO2 3.087 −16.92 2-CH2OH 3.717 −12.00 2-CH2OH，4-CH=CH2 3.867 −8.45 2-CH2OH，4-NO2 4.203 −0.49 2-CH=CH2，4-NO2 3.758 −11.03 2-NH2 3.530 −16.43 2-SH 3.454 −18.76
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